多線并舉，齊魯制藥創新型組合抗體QL1706在多個治療領域取得臨床進展

近年來，靶向程序性死亡受體1及其配體（PD-1/PD-L1）或細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）的抗體已經在臨床中廣泛用于治療多種晚期腫瘤。然而部分雙免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）組合方案卻因較大毒性而限制患者的最大臨床獲益。

針對這一臨床應用難題，齊魯制藥另辟蹊徑，基于First-in-Class抗體組合技術平臺（MabPair），其自主研發的由抗PD-1單克隆抗體和抗CTLA-4單克隆抗體組成的創新型組合抗體--QL1706應運而生。

藥物設計上，QL1706在CTLA-4 IgG1與PD-1 IgG4兩個抗體之間的比例配置及Fc骨架的選擇靈活性方面有顯著優勢。QL1706在CTLA-4抗體重鏈上引入突變，與PD-1 IgG4相比，CTLA-4 IgG1具有較短的清除半衰期（分別為4-5天和6-9天），患者暴露于CTLA-4抗體的時間更短，因此QL1706組合抗體兼具PD-1和CTLA-4雙抗體的活性，同時有助于減弱CTLA-4抗體相關的毒性。

2022年，齊魯制藥在多場國際、國內學術會議上發表了多項QL1706臨床研究的最新進展。相關的學術會議包括：美國癌癥研究學會（AACR）2022年會，美國臨床腫瘤學會（ASCO）2022年會，中國臨床腫瘤學會（CSCO）2022年會，以及歐洲腫瘤內科學會（ESMO）2022亞洲會議。

QL1706治療晚期實體瘤Ia/Ib期安全性研究結果

2021年和2022年的AACR年會上，齊魯制藥以壁報的形式報告了QL1706治療晚期實體瘤的Ia/Ib期研究結果（摘要編號：CT119、CT520）。在Ia期研究中，采用0.3-10.0 mg/kg的劑量(靜脈注射，每3周為一個周期)，進行3+3劑量爬坡研究；并采用5.0 mg/kg和7.5 mg/kg作為擴展劑量。在QL1706 10 mg/kg劑量組中，共發生兩例劑量限制毒性（DLT），分別為1例3級血小板減少癥伴1級齒齦出血和1例4級免疫調節性腎炎；最終確定推薦2期劑量（RP2D）為5 mg/kg。

截至2021年9月30日，在Ia和Ib期共入組5的18例患者中，治療相關不良事件（TRAEs）的發生率為72.2%，3級以上TRAEs的發生率為13.5%；發生率大于10%的最常見TRAEs為皮疹（17.6%）、瘙癢（12.5%）和甲狀腺機能減退（11.6%）。

QL1706治療晚期鼻咽癌和宮頸癌Ia/Ib期研究結果

在2022 ASCO年會上，齊魯制藥以壁報形式公布了QL1706治療晚期鼻咽癌（摘要編號：6034）和宮頸癌患者（摘要編號：5535）的研究結果。至數據截止日，Ia/Ib期研究共納入110例鼻咽癌患者，有71.8％的患者接受過二線及以上治療，有43.6％的患者接受過免疫治療。有24.5%的患者達到客觀緩解，其中，在未接受免疫治療的接受過一線和二線及以上治療的患者中，確認的客觀緩解率（ORR）分別為39.1% (9/23)和38.5% (15/39)。中位隨訪7.7個月后，中位無進展生存期（PFS）2.0個月(95% CI 1.4-2.9)，６個月PFS率為47.4％，中位總生存期（OS）尚不成熟。

在Ib期，共入組53例宮頸癌患者，其中83％為鱗癌，17％為腺癌；接受過一線和二線及以上治療的患者分別占62％和38％。至數據截止時間，34.0％的患者依然在接受QL1706治療，60.3%的患者目標靶病灶縮小，其中１例（2%）患者達到完全緩解（CR），14例(26%) 患者達到部分緩解（PR），確認的ORR為28%，疾病控制率（DCR）為55％。中位隨訪時間為5.6個月，中位PFS為4.2個月，６個月PFS率為37%。中位OS未達到。

QL1706聯合化療治療復發或轉移性宮頸癌II期臨床研究結果

在CSCO 2022年會上，齊魯制藥以壁報形式公布了QL1706聯合化療加或不加貝伐珠單抗一線治療復發或轉移性宮頸癌的II期臨床研究結果（論文序號：12865）。在入組的57例復發或轉移性宮頸癌患者中，分別有30例患者接受QL1706聯合化療和QL1706聯合化療加貝伐珠單抗治療，總體的ORR達到77.2%，DCR達到98.2%；其中，QL1706聯合化療組的ORR和DCR分別為74.1%和100.0%；QL1706聯合化療和貝伐珠單抗組的ORR和DCR分別為80.0%和96.7%。至數據截止時間，中位PFS和中位OS未達到。目前，基于這項研究結果，已開展一項旨在評價QL1706聯合紫杉醇-順鉑/卡鉑加或不加貝伐珠單抗一線治療復發或轉移性宮頸癌的有效性和安全性的Ⅲ期臨床研究（NCT05446883）。

除上述最新臨床研究成果外，在近期舉行的ESMO 2022亞洲會議上，齊魯制藥再度以壁報形式公布了QL1706聯合化療加或不加貝伐珠單抗治療晚期EGFR野生型及EGFR突變型非小細胞肺癌患者的II期臨床研究結果（摘要編號：622和637）。

據齊魯制藥介紹隨著各項研究的推進，QL1706的其臨床布局覆蓋了包括肺癌、消化道腫瘤、婦科腫瘤、頭頸腫瘤和泌尿腫瘤等多個重要疾病領域。除宮頸癌一線治療外，QL1706還將在非小細胞肺癌的一線治療和輔助治療及肝癌等方面開展更多Ⅲ期臨床研究，有望開創免疫治療新格局，為患者帶來更多治療選擇，為臨床未被滿足的需求提供更多可能。

參考資料：

1. William C. Fanslow, Zhi Liu, et al. Development of PSB205, a bifunctional MabPair product that targets PD-1 and CTLA-4 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 069.

2. Li Zhang, Hongyun Zhao, Yuxiang Ma, et al. Development and preliminary clinical activity of QL1706 (PSB205), a combination of anti-PD1 and anti-CTLA-4 antibodies manufactured together as a single product [abstract]. American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021; 2021 Apr 10-15 and May 17-21. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021;81(13_Suppl):Abstract nr CT119.

3. Li Zhang, Hongyun Zhao, Yan Huang, et al. The safety summary of the phase 1a/b trial of QL1706, a novel dual immune checkpoint blockade containing a mixture of anti-PD1 IgG4 and anti-CTLA4 IgG1 antibodies, for advanced malignant tumors [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr CT520.

4. Hongyun Zhao, Yan Huang, Wenfeng Fang, et al. Efficacy and safety of QL1706, a novel dual immune checkpoint blockade containing a mixture of anti-PD1 IgG4 and anti-CTLA4 IgG1 antibodies, for advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC): Pooled cohort data from phase 1a/1b trials. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6034)

5. Jihong Liu, Naifu Liu, Danbo Wang, et al. Efficacy and safety of QL1706, a novel dual immune checkpoint blockade containing a mixture of anti-PD1 IgG4 and anti-CTLA4 IgG1 antibodies, for advanced cervical cancer: Cohort data from a phase 1b trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5535)

6. 77.2%患者達到客觀緩解，齊魯組合抗體新藥QL1706治療宮頸癌II期結果公布；https://www.prnasia.com/story/382343-1.shtml

7. Qilu Pharmaceutical Releases Latest Results of QL1706 plus Chemotherapy +/- Bevacizumab for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer in the Phase II Study at ESMO Asia Congress 2022. https://www.prnewswire.com/news-releases/qilu-pharmaceutical-releases-latest-results-of-ql1706-plus-chemotherapy---bevacizumab-for-the-treatment-of-non-small-cell-lung-cancer-in-the-phase-ii-study-at-esmo-asia-congress-2022-301692344.html

8. W.F. Fang, Y. Yang, Y. Zhao, Y. Huang, H. Zhao, N. Zhou, Y. Zhang, L. Chen, T. Zhou, G. Chen, T. Wu, L. Lu, S. Xue, L. Zhang. 332P - A phase II, open-label, single-center study of QL1706 plus platinum doublet chemotherapy with bevacizumab as first-line treatment in patients with advanced NSCLC: Data from EGFR mutant cohort. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_9): S1560-S1597. 10.1016/annonc/annonc1134

9. Y. Huang, W.F. Fang, Y. Yang, Y. Zhao, H. Zhao, N. Zhou, Y. Zhang, L. Chen, T. Zhou, G. Chen, T. Wu, L. Lu, S. Xue, L. Zhang. 325P - A phase II, open-label, single-center study of QL1706 plus platinum doublet chemotherapy with or without bevacizumab as first-line treatment in patients with advanced NSCLC: Data from EGFR wild-type cohort. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_9): S1560-S1597. 10.1016/annonc/annonc1134